1.DENOMINATIONDUMEDICAMENT
Remicade100mg,poudrepour solutionàdiluerpourperfusion.
2.COMPOSITIONQUALITATIVEETQUANTITATIVE
Chaqueflacon contient100mgd’infliximab. L’infliximabestunanticorpsmonoclonal chimériquehumain/murinde type IgG1produitpar la technologie
de l’ADN recombinant.Après reconstitution chaqueml contient10mgd’infliximab.Pourune liste complètedesexcipients, voir rubrique6.1.
3.FORMEPHARMACEUTIQUE
Poudrepour solutionàdiluerpourperfusion. Lapoudreestungranuléblanc lyophilisé.
4.DONNEESCLINIQUES
4.1 Indications théra-
peutiques
Polyarthrite rhumatoïde: Remicade, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes mais aussi l’amélioration des capacités fonctionnelles chez: • les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux
(DMARDs),dont leméthotrexate,aété inappropriée.• lespatientsadultesayantunemaladieactive,sévèreetévolutive,non traitéeauparavantpar leméthotrexateni lesautresDMARDs.Danscespopulationsdepatients,un ralentissementde ladestructionarticulaire,mesurépar radiographie,aétédémontré (voir
rubrique5.1).MaladiedeCrohn chez l’adulte:Remicadeest indiquédans:• le traitementde lamaladiedeCrohnactive,modéréeà sévère, chez lespatientsadultesquin’ontpas répondumalgréun traitementappropriéetbien conduitparun corticoïdeet/ouun immunosuppresseur ;ou chez lesquels ce traitement
estcontre-indiquéoumal toléré.• le traitementde lamaladiedeCrohnactivefistulisée,chez lespatientsadultesquin’ontpas répondumalgréun traitementconventionnelappropriéetbienconduit (comprenantantibiotiques,drainageet thérapie immunosuppressive).MaladiedeCrohnchez l’enfant:Remicadeest
indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, qui n’ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel de première intention ; ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou
contre-indiqués.Remicadeaétéétudiéuniquementenassociationavecun traitementconventionnel immunosuppresseur.Rectocolitehémorragique:Remicadeest indiquédans le traitementde la rectocolitehémorragiqueactive,modéréeàsévèrechez lespatientsadultesquin’ontpas répondudemanièreadéquate
àun traitementconventionnelcomprenant lescorticoïdeset la6-mercaptopurine (6-MP)ou l’azathioprine (AZA),ouchez lesquelsce traitementestmal toléréoucontre-indiqué.Spondylarthriteankylosante:Remicadeest indiquédans le traitementde laspondylarthriteankylosanteactive,sévère,chez lesadultesqui
n’ontpas répondudemanièreadéquateàun traitement conventionnel.Rhumatismepsoriasique:Remicadeest indiquédans le traitementdu rhumatismepsoriasiqueactifetévolutif chez lespatientsadultesquand la réponseàunprécédent traitementavec lesDMARDsaété inadéquate.Remicadedoitêtreadmi-
nistré -enassociationavec leméthotrexate; -ouseulchez lespatientsquiontmontréune intoléranceauméthotrexateouchez lesquels leméthotrexateestcontre-indiqué. IlaétédémontréqueRemicadeaméliorait la fonctionphysiquechez lespatientsatteintsde rhumatismepsoriasique,et ralentissait l’évolution
de l’arthritepériphériqueà la radiographie chez lespatientsprésentantdes formespolyarticulaires symétriquesde lamaladie (voir rubrique5.1)Psoriasis:Remicadeest indiquédans le traitementdupsoriasisenplaquesmodéréà sévèredespatientsadultesen casd’échec,oude contre-indication,oud’intolérance
auxautres traitementssystémiquesycompris laciclosporine, leméthotrexateou lapuvathérapie (voir rubrique5.1).
4.2Posologieetmoded’administration
Remicadedoitêtre initiésous lecontrôledemédecinsqualifiésexpérimentésdans lediagnosticet le traitementde lapolyarthrite rhumatoïde,desmaladies
inflammatoiresde l’intestin,de la spondylarthriteankylosante,du rhumatismepsoriasiqueoudupsoriasis. LesperfusionsdeRemicadedoiventêtreadministréespardesprofessionnelsde santéqualifiésexercésàdétecter toute complication liéeauxperfusions. Lespatients traitésparRemicadedevront recevoir la
notice ainsi que la carte de signalement. Remicade doit être administré par voie intraveineuse. Tous les patients recevant Remicade doivent être maintenus en observation pendant au moins 1-2 heures après la perfusion en raison du risque de réactions aiguës liées à la perfusion. Un équipement d’urgence, tel
qu’adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi qu’une assistance respiratoire doivent être disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l’hydrocortisone et/ou du paracétamol et la vitesse deperfusion peut être ralentie afin de diminuer les risques de
réactions liéesà laperfusionsurtouts’ilyadéjàeudesantécédents (voir rubrique4.4).Pendant le traitementparRemicade, lesautres traitementsconcomitants telsque lescorticoïdeset les immunosuppresseursdevrontêtreoptimisés.Pour les instructionsdepréparationetd’administration,voir rubrique6.6. Chez
les adultes ( 18 ans) Polyarthrite rhumatoïde 3 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 3 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Remicade doit être administré en association avec le
méthotrexate. Lesdonnéesdisponibles suggèrentque la réponse cliniqueesthabituellementobtenuedans les12 semainesde traitement.Siunpatientobtientune réponse inadéquateoune répondplusaprès cettepériode,uneaugmentationde ladoseparpaliersd’environ1,5mg/kgpeutêtre considérée, jusqu’à
un maximum de 7,5 mg/kg toutes les 8 semaines. Alternativement, une administration de 3 mg/kg aussi souvent que toutes les 4 semaines peut être envisagée. Si une réponse adéquate est obtenue, les patients doivent être maintenus à la dose ou à la fréquence d’administration sélectionnée. La poursuite de ce
traitementdoitêtreattentivement reconsidérée chez lespatientspour lesquelsaucunbénéfice thérapeutiquen’aétédémontréau coursdes12premières semainesdu traitementouaprèsunajustementde ladose.MaladiedeCrohnactive,modéréeà sévère5mg/kgadministrésparperfusion intraveineused’une
durée de 2 heures, suivis d’une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg 2 semaines après la première perfusion. Si un patient ne répond pas après 2 doses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles ne permettent pas de poursuivre le traitement sous infliximab
chez lespatientsnon répondeursdans les6 semaines suivant laperfusion initiale.Chez lespatients répondeurs, les stratégiesalternativespour lapoursuitedu traitement sont:•Traitementd’entretien:uneperfusion supplémentairede5mg/kgà la semaine6après ladose initiale, suiviedeperfusions toutes les8
semainesou•Ré-administration:uneperfusionde5mg/kg si les signeset symptômesde lamaladie réapparaissent (voir «Ré-administration » ci-aprèset la rubrique4.4).Bienqu’ilmanquedesdonnées comparatives,desdonnées limitéesobtenuesauprèsdepatientsayant initialement réponduà5mg/kg,mais
dont la réponseaensuiteétéperdue, indiquentquecertainspatientspeuvent retrouverune réponseaprèsaugmentationde ladose (voir rubrique5.1).Lapoursuitedu traitementdoitêtresérieusement remiseencausechez lespatientsnemontrantaucunsignedebénéfice thérapeutiqueaprèsajustementde ladose.
MaladiedeCrohnactivefistulisée5mg/kgadministrésparperfusion intraveineused’uneduréede2heuressuivisdeperfusionssupplémentairesde5mg/kgauxsemaines2et6après lapremièreperfusion.Si lepatientne répondpasaprès3doses,aucun traitementsupplémentairepar infliximabnedoitêtreadmi-
nistré.Chez lespatients répondeurs, lesstratégiesalternativespour lapoursuitedu traitementsont:•Traitementd’entretien:perfusionssupplémentairesde5mg/kg toutes les8semainesou•Ré-administration:perfusionde5mg/kgsi lessignesetsymptômesde lamaladie réapparaissent,suiviepardesperfusions
de5mg/kg toutes les8 semaines (voir «Ré-administration » ci-aprèset la rubrique4.4).Bienqu’ilmanquedesdonnées comparatives,desdonnées limitéesobtenuesauprèsdepatientsayant initialement réponduà5mg/kg,maisdont la réponseaensuiteétéperdue, indiquentque certainspatientspeuvent retrou-
verune réponseaprèsaugmentationde ladose (voir rubrique5.1).Lapoursuitedu traitementdoitêtresérieusement remiseencausechez lespatientsnemontrantaucunsignedebénéfice thérapeutiqueaprèsajustementde ladose.Dans lamaladiedeCrohn, l’expériencede la ré-administrationencasde réappari-
tiondessignesetsymptômesde lamaladieest limitéeet lesdonnéescomparativessur le rapportbénéfice/risquedesstratégiesalternativespour lapoursuitedu traitementsont insuffisantes.Rectocolitehémorragique5mg/kgadministrésenperfusion intraveineused’uneduréede2heuressuivispardesperfusions
supplémentairesde5mg/kgaux semaines2et6après lapremièreperfusion,puisensuite toutes les8 semaines. Lesdonnéesdisponibles suggèrentque la réponse cliniqueesthabituellementobtenuedans les14 semainesde traitement, i.e.après troisdoses. Lapoursuitede ce traitementdoitêtreattentivement
reconsidérée chez lespatientspour lesquelsaucunbénéfice thérapeutiquen’aétédémontréau coursde cet intervallede temps.Spondylarthriteankylosante5mg/kgadministrésenperfusion intraveineused’uneduréede2heures suivispardesperfusions supplémentairesde5mg/kgaux semaines2et6après la
premièreperfusion,puisensuite toutes les6à8semaines.Siunpatientne répondpasà lasemaine6 (i.e.après2doses),aucun traitementsupplémentairepar infliximabnedoitêtreadministré.Rhumatismepsoriasique5mg/kgadministrésenperfusion intraveineused’uneduréede2heures,suivispardesperfusions
supplémentairesde5mg/kgaux semaines2et6après lapremièreperfusion,puisensuite toutes les8 semaines.Psoriasis5mg/kgadministrésenperfusion intraveineused’uneduréede2heures, suivispardesperfusions supplémentairesde5mg/kgaux semaines2et6après lapremièreperfusion,puisensuite
toutes les8 semaines.Siunpatientne répondpasaprès la semaine14 (i.e.après4doses),aucun traitement supplémentairepar infliximabnedoitêtreadministré.Perfusiond’unedurée raccourcie,pour toutes les indications chez l’adulteChez certainspatientsadultes soigneusement sélectionnésquiont toléréau
moins3perfusions initialesdeRemicade,chacuneayantduré2heures (traitementd’induction)et recevantun traitementd’entretien, l’administrationdesperfusionssuivantes,suruneduréequinedoitpasêtre inférieureà1heure,peutêtreconsidérée.Siune réactionà laperfusionsurvientaucoursd’uneperfusion
d’unedurée raccourcieet si le traitementestpoursuivi,unediminutionde la vitessedeperfusiondoitêtre considéréepour lesperfusions suivantes. Lesperfusionsplus courtesauxdoses>6mg/kgn’ontpasétéétudiées (voir rubrique4.8).Ré-administrationpour lamaladiedeCrohnet lapolyarthrite rhumatoïdeSi
lessignesetsymptômesde lamaladie réapparaissent,Remicadepeutêtre ré-administrédans les16semainessuivant ladernièreperfusion.Lorsdesétudescliniques, les réactionsd’hypersensibilité retardéeontétépeu fréquentesetsontsurvenuesaprèsdes intervallessansRemicadedemoinsde1an (voir rubriques
4.4et4.8).Lasécuritéet l’efficacitéde la ré-administrationaprèsun intervallesansRemicadedeplusde16semainesn’ontpasétéétablies.Celas’appliqueà la foischez lespatientsatteintsde lamaladiedeCrohnetchez lespatientsatteintsdepolyarthrite rhumatoïde.Ré-administrationpour la rectocolitehémor-
ragiqueLa toléranceet l’efficacitéde la ré-administration,autreque toutes les8semaines,nesontpasétablies (voir rubriques4.4et4.8).Ré-administrationpour laspondylarthriteankylosanteLa toléranceet l’efficacitéde la ré-administration,autreque toutes les6à8semaines,nesontpasétablies (voir rubriques
4.4et4.8).Ré-administrationpour le rhumatismepsoriasiqueLa toléranceet l’efficacitéde la ré-administration,endehorsduschémaposologique toutes les8semaines,nesontpasétablies (voir rubriques4.4et4.8).Ré-administrationpour lepsoriasisL’expérience limitéedu re-traitementdupsoriasisparuneseule
dosedeRemicadeaprèsun intervallede20 semaines suggèreuneefficacité réduiteetune incidenceplusélevéede réactionsà laperfusion légèresàmodéréesen comparaisonàun régime initiald’induction (voir rubrique5.1). L’expérience limitéede la réintroductiondu traitement suiteà la reprisede lamaladie
suggèreuneplusgrande incidencede réactionsà laperfusion, incluantdes réactionsgraves,en comparaisonà cellesquipeuventêtreobservées lorsd’un traitementd’entretienadministré régulièrement toutes les8 semaines (voir rubrique4.8).Ré-administrationpour toutes les indicationsEn casd’interruptiondu
traitementd’entretien,etdenécessitéde reprendre le traitement, l’utilisationduschémad’inductionn’estpas recommandée (voir rubrique4.8).Danscettesituation,Remicadedoitêtre ré-initiésous formed’uneseuleadministration,suiviede ladosed’entretienselon les recommandationsdécritescidessus. Sujets
âgés ( 65ans)Remicaden’apasétéétudié chez le sujetâgé.Aucunedifférencemajeure liéeà l’âgen’aétéobservéedans lesétudes cliniquespour cequi concerne la clairanceou le volumededistribution.Aucunajustementdedosen’estnécessaire (voir rubrique5.2).Pourplusd’informations sur la tolérancede
Remicade chez les sujetsâgés, voir les rubriques4.4et4.8.PopulationpédiatriqueMaladiedeCrohn (6à17ans)5mg/kgadministrésenperfusion intraveineused’uneduréede2heures suivispardesperfusionssupplémentairesde5mg/kgaux semaines2et6après lapremièreperfusion,puisensuite toutes les8
semaines. Alors que pour certains patients, un intervalle d’administration plus court peut être nécessaire afin de maintenir lebénéfice clinique, pour d’autres, un intervalle de dose plus long semble suffisant. Les données disponibles ne permettent pas de continuer le traitement par infliximab chez les enfants qui
n’aurontpas répondudans les10premièressemainesde traitement (voir rubrique5.1).Remicaden’apasétéétudiéchez lespatientsdemoinsde6ansatteintsde lamaladiedeCrohn.En l’absencededonnéessuffisantesdesécuritéetd’efficacité,Remicaden’estpas recommandéenpédiatriedans lesautres indi-
cations (voir rubrique4.8: «polyarthrite juvénile »). Insuffisance rénaleet/ouhépatiqueRemicaden’apasétéétudiédans cettepopulationdepatients.Aucune recommandationdedosenepeutêtre faite (voir rubrique5.2).
4.3Contre-indications
Patientsprésentantdesantécédentsd’hypersensibilitéà l’infliximab
(voir rubrique4.8),auxautresprotéinesmurines,ouà l’undesexcipients.Patientsatteintsde tuberculoseoud’autres infections sévères tellesque sepsis,abcès,et infectionsopportunistes (voir rubrique4.4).Patientsatteintsd’insuffisance cardiaquemodéréeou sévère (de classe III/IVdans la classificationNYHA)
(voir rubriques4.4et4.8).
4.8Effets indésirables
Lorsdesétudes cliniquesavec l’infliximab, leseffets indésirablesontétéobservés chezenviron60%despatients traitéspar infliximab contre40%despatients traitéspar leplacebo. Les réactions liéesà laperfusion constituaient leseffets indésirables lesplus
fréquents. Les réactions liées à la perfusion (dyspnée, urticaire et céphalée) étaient les causes les plus fréquentes d’arrêt du traitement. Le tableau 1 liste les effets indésirables basés sur l’expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables, dont certains ayant une issue fatale, rapportés depuis la
commercialisation.Dans lesétudes cliniques,au seindes systèmes classe-organe, leseffets indésirablesontété listéspar fréquenceenutilisant la classification suivante: très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100à<1/10) ;peu fréquent ( 1/1000à<1/100) ; rare ( 1/10000à<1/1000) ; très rare (<1/10000) ;
indéterminé (nepeutêtreévaluéàpartirdesdonnéesdisponibles).Après commercialisation, ladéclarationdeseffets indésirables se faisant sur labasedu volontariatet surunepopulationdont la taillen’estpas connuede façon trèsprécise, iln’estpaspossibled’estimer la fréquencedeseffets indésirables, celle-
ciadoncétéqualifiéed’indéterminée.Au seinde chaquegroupede fréquence, leseffets indésirablesdoiventêtreprésentés suivantunordredécroissantdegravité.
EFFETS INDÉSIRABLESLORSDESÉTUDESCLINIQUESETDEPUISLACOMMERCIALISATION
Infectionset infestations Fréquent: Infection
virale (e.g. grippe, infection par le virus de l’herpès). Peu fréquent: Tuberculose, infections bactériennes (par exemple sepsis, cellulite, abcès), infections fongiques (par exemple candidose). Indéterminé: Infections opportunistes (telles qu’infections fongiques invasives [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose,
coccidioïdomycose,cryptococcose,blastomycose], infectionsbactériennes [mycobactérieatypique, listériose,salmonellose],et infectionsvirales [cytomégalovirus]), infectionsparasitaires, réactivationde l’hépatiteB.Tumeursbénignes,malignesetnonprécisées (inclkystesetpolypes)Rare:Lymphome. Indéterminé:
LymphomeThépatosplénique (principalement chez lesadolescentset jeunesadultesatteintsde lamaladiedeCrohnoude rectocolitehémorragique), lymphomenonhodgkinien,maladiedeHodgkin, leucémie.Affectionshématologiquesetdu système lymphatiquePeu fréquent:Neutropénie, leucopénie, thrombo-
cytopénie,anémie, lymphopénie, lymphadénopathie, lymphocytose. Indéterminé:Agranulocytose,purpura thrombopénique thrombotique,pancytopénie,anémiehémolytique,purpura thrombopénique idiopathique.Affectionsdusystème immunitaireFréquent:Réactionde type réactionsérique.Peu fréquent:Réaction
anaphylactique,syndrome lupique, réactionsallergiquesdusystème respiratoire.Rare:Réactionde typesarcoïdosique. Indéterminé:Chocanaphylactique,maladiesérique,vascularite.AffectionspsychiatriquesPeu fréquent:Dépression,amnésie,agitation,confusion, insomnie,somnolence,nervosité,apathie.Affec-
tionsdu systèmenerveux Fréquent:Céphalée, vertiges,étourdissement.Peu fréquent:Atteintesdémyélinisantes centrales (tellesque scléroseenplaques).Rare:Méningite. Indéterminé:Atteintesdémyélinisantespériphériques (tellesque syndromedeGuillain-Barré,polynévritedémyélinisante chronique inflam-
matoireetneuropathiemultifocalemotrice),atteintesdémyélinisantescentrales (tellesquenévriteoptique),myélite transverse,convulsions,neuropathie,hypoesthésie,paresthésie.AffectionsoculairesPeu fréquent:Endophtalmie,kératite,conjonctivite,œdèmepériorbital,orgelet. Indéterminé:Perte transitoirede
la vue survenantpendantouau coursdesdeuxheures suivant laperfusion.Affections cardiaquesPeu fréquent:Aggravationd’une insuffisance cardiaque,arythmie, syncope,bradycardie, cyanose,palpitations.Rare:Tachycardie. Indéterminé: Ischémiemyocardique/infarctusdumyocarde survenantpendantouau
coursdesdeuxheuressuivant laperfusion, insuffisancecardiaque,épanchementpéricardique.AffectionsvasculairesFréquent:Boufféesvasomotrices.Peu fréquent:Hypotension, ischémiepériphérique,hypertension, thrombophlébite,hématome,ecchymose,pétéchie,vasospasme,boufféesdechaleur.Rare: Insuf-
fisance circulatoire. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent: Infection des voies respiratoires basses (e.g. bronchite, pneumonie), infection des voies respiratoires hautes, sinusite, dyspnée. Peu fréquent: Œdème pulmonaire, bronchospasme, pleurésie, épistaxis. Rare: Epanchement pleural.
Indéterminé:Pneumopathie interstitielle (incluantunemaladie rapidementprogressive,unefibrosepulmonaireetpneumopathie).Affectionsgastro-intestinalesFréquent:Douleurabdominale,diarrhée,nausée,dyspepsie.Peu fréquent:Diverticulite, refluxgastro-oesophagien,constipation,chéilite.Rares:Perforation
intestinale, hémorragie gastro-intestinale, sténose intestinale. Indéterminé: Pancréatite. Affections hépatobiliaires Fréquent: Transaminases élevées. Peu fréquent: Cholécystite, fonction hépatique anormale. Rare: Hépatite. Indéterminé: Insuffisance hépatique, hépatite auto-immune, lésions hépatocellulaires,
jaunisse.Affectionsde lapeauetdu tissusous-cutanéFréquent:Urticaire, rash,prurit,hypersudation,sécheressecutanée.Peu fréquent:Eruptionbulleuse, furonculose,dermatite fongique,onychomycose,eczéma,séborrhée, rosacée,papillomede lapeau,hyperkératose,alopécie,pigmentationanormalede lapeau.
Indéterminé: Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis, y compris atteinte pustuleuse de psoriasis (essentiellement palmo-plantaire), érythème polymorphe. Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent: Arthralgie, myalgie,
dorsalgie.Affectionsdu reinetdes voiesurinairesPeu fréquent:Pyélonéphrite, infectiondu tractusurinaire.Affectionsdesorganesde reproductionetdu seinPeu fréquent:Vaginite.Troublesgénérauxetanomaliesau sited’administration Fréquent:Réactions liéesà laperfusion,douleur thoracique, fatigue,fièvre.
Peu fréquent: Mauvaise cicatrisation, réactions au site d’injection, frissons, œdème, douleur. Rare: Lésions granulomateuses. Investigations Peu fréquent: Auto-anticorps positifs, anomalies des fractions du complément. Réactions liées à la perfusion: Une réaction liée à la perfusion était définie dans les études
cliniquescommeétant toutévénementapparaissantpendant laperfusionoudans l’heuresuivant laperfusion.Lorsdesétudescliniquesdephase3,18%despatients traitéspar infliximabcomparésà5%despatients traitésparplaceboontprésentéune réaction liéeà laperfusion.Dans l’ensemble,uneproportion
plusélevéedepatientsayant reçu infliximabenmonothérapieaprésentéune réaction liéeà laperfusion comparéeauxpatientsayant reçu infliximabavecun traitement immunosuppresseur concomitant.Environ3%despatientsontarrêté leur traitementen raisonde réactions liéesà laperfusionet tous se sont
rétablisavecou sans traitementmédical.Parmi lespatients traitéspar infliximabetayanteuune réactionà laperfusion lorsdu traitementd’induction, jusqu’à la semaine6,27%ontprésentéune réactionà laperfusion lorsdu traitementd’entretien,de la semaine7à la semaine54.Parmi lespatientsn’ayantpas
eude réactionà laperfusion lorsdu traitementd’induction,9%ontprésentéune réactionà laperfusion lorsdu traitementd’entretien.Dansuneétudecliniquemenéechezdespatientsatteintsdepolyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), lesperfusionsontétéadministréessur2heurespour les3premièresperfusions.Pour
lespatientsquin’avaientpasprésentéde réactiongraveà laperfusion, laduréedesperfusionssuivantespouvaitêtre raccourcie jusqu’à40minutes.Danscetteétude,soixante-sixpourcentdespatients (686sur1040)ont reçuaumoinsuneperfusiond’unedurée raccourcieà90minutesoumoinset44%despatients
(454sur1040)ont reçuaumoinsuneperfusiond’unedurée raccourcieà60minutesoumoins.Chez lespatients traitéspar infliximabquiont reçuaumoinsuneperfusiond’unedurée raccourcie,des réactionsà laperfusionsontsurvenueschez15%despatientsetdes réactionssévèresà laperfusionsontsurvenues
chez0,4%despatients. Lorsd’uneétude cliniquemenée chezdespatientsatteintsde lamaladiedeCrohn (SONIC),des réactions liéesà laperfusion sont survenues chez16,6% (27/163)despatientsayant reçu l’infliximabenmonothérapie, chez5% (9/179)despatientsayant reçu l’infliximabenassociationavec
l’azathioprineet chez5,6% (9/161)despatientsayant reçu l’azathioprineenmonothérapie.Une réaction sévère liéeà laperfusion (<1%) s’estproduite chezunpatient sous infliximabenmonothérapie.Depuis la commercialisation,des casde réactionsde typeanaphylactiques, comprenantœdèmes laryngés/pha-
ryngésetbronchospasmes sévères,etdes convulsionsontétéassociésà l’administrationdeRemicade.Des casextrêmement raresdeperte transitoirede la vueetd’ischémiemyocardique/infarctus survenantpendantouau coursdesdeuxheures suivant laperfusiondeRemicadeontégalementété rapportés. Les
réactionsà laperfusion suiteà la ré-administrationdeRemicade:uneétude clinique chezdespatientsatteintsdepsoriasismodéréà sévèreaété conçuepourévaluer l’efficacitéet la toléranceà long-termedu traitementd’entretien versus la réintroductiondu traitementavecun schémad’inductiondu traitement
par Remicade (maximum de quatre perfusions aux semaines 0, 2, 6 et 14) suite à la reprise de la maladie. Les patients ne recevaient aucun traitement immunosuppresseur concomitant. Dans le bras réintroduction du traitement, 4 % (8/219) des patients ont présenté une réaction grave à la perfusion versus < 1 %
(1/222)en traitementd’entretien. Lamajoritédes réactionsgravesà laperfusion sont survenuesau coursde la secondeperfusionà la semaine2. L’intervalleentre ladernièredosed’entretienet lapremièredosede réintroductiondu traitement variaitentre35et231 jours. Les symptômes comprenaient, sansêtre
exhaustif,unedyspnée,uneurticaire,unœdèmede la face,etunehypotension.Dans tous lescas, le traitementparRemicadeaété interrompuet/oud’autres traitementsontété instaurésavecune résolutioncomplètedessignesetdessymptômes.Hypersensibilité retardée:Lorsdesétudescliniques,des réactions
d’hypersensibilité retardéeétaientpeu fréquentesetsontsurvenuesaprèsdes intervallessansRemicadedemoinsde1an.Lorsdesétudesdans lepsoriasis,des réactionsd’hypersensibilité retardéesontsurvenuesprécocementaucoursdu traitement.Lessignesetsymptômescomprenaientunemyalgieet/ouune
arthralgieaccompagnéedefièvreet/ou rash,avecquelquespatientsquiont connuunprurit,unœdème facial,unœdèmedesmainsoudes lèvres,unedysphagie,uneurticaire,unmaldegorgeetune céphalée. Iln’yapas suffisammentdedonnées sur l’incidencedes réactionsd’hypersensibilité retardéeaprèsdes
intervalles sansRemicadedeplusde1an,maisdesdonnées limitéesd’études cliniques suggèrentun risqueaccrud’hypersensibilité retardéeavecunaccroissementde l’intervalle sansRemicade. Lorsd’uneétude clinique surunepériodede1andans laquelledespatientsatteintsde lamaladiedeCrohnétaient
traitéspardesperfusions répétées (étudeACCENT I), l’incidencedes réactionsde type réactionsériqueétaitde2,4%. Immunogénicité:Lespatientsquiontdéveloppédesanticorpsdirigéscontre l’infliximabétaientplussusceptibles (environ2-3 fois)dedévelopperdes réactions liéesà laperfusion. Ils’estavéréque
l’utilisation concomitanted’agents immunosuppresseursa réduit la fréquencedes réactions liéesà laperfusion. Lorsdesétudes cliniquesmettanten jeudesdosesuniquesetmultiplesd’infliximab comprisesentre1à20mg/kg, lesanticorpsdirigés contre l’infliximabontétédétectés chez14%despatients sous
traitement immunosuppresseur,etchez24%despatientssans traitement immunosuppresseur.Chez lespatientsatteintsdepolyarthrite rhumatoïde recevant lesdoses répétées recommandéesenassociationavec leméthotrexate,8%despatientsprésentaientdesanticorpsdirigéscontre l’infliximab.Chez lespatients
atteintsde rhumatismepsoriasiquequiont reçu5mg/kgavecou sansméthotrexate,desanticorps sontapparusen tout chez15%despatients (desanticorps sontapparus chez4%despatientsayant reçuduméthotrexateet chez26%despatientsn’ayantpas reçudeméthotrexateà l’inclusion).Chez lespatients
atteintsde lamaladiedeCrohnquiontsuiviun traitementd’entretien,desanticorpsanti-infliximabsontsurvenuschez3,3%despatientssous traitement immunosuppresseuretchez13,3%despatientssans traitement immunosuppresseur.L’incidencedesanticorpss’est révélée2-3 foissupérieurechez lespatients
traitésà lademande.En raisondes limitesméthodologiques,un résultatdedosagenégatifn’exclutpas laprésenced’anticorpsdirigéscontre l’infliximab.Certainspatientsquidéveloppentdegrandesquantitésd’anticorpsdirigéscontre l’infliximabprésententdespreuvesd’efficacitédiminuée.Chez lespatientsatteints
de psoriasis traités par l’infliximab en traitement d’entretien sans immunomodulateurs concomitants, environ 28 % ont développé des anticorps dirigés contre l’infliximab (voir rubrique 4.4: « Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité »). Infections: Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et
pneumonie, infections fongiques invasives, virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu du Remicade. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la
pneumocystose, lacandidose, la listérioseet l’aspergillose (voir rubrique4.4).Lorsdesétudescliniques,36%despatientssous infliximabontété traitéspourdes infectionscontre25%despatientssousplacebo.Lorsdesétudescliniquesdans lapolyarthrite rhumatoïde, l’incidenced’infectionssévères incluantune
pneumonieétaitplusélevéedans legroupedepatients traitéspar l’infliximabplusméthotrexatequedanscelui traitéparméthotrexateseul,notammentauxdosesde6mg/kgouplus (voir rubrique4.4).Dans lesnotificationsspontanées recueilliesdepuis lacommercialisation, lescasd’infectionssont leseffets indé-
sirablesgraves lesplus fréquents.Certainscasonteuune issue fatale.Prèsde50%desdécès rapportésétaientassociésaux infections.Descasde tuberculose,parfois fatals,comprenantdes tuberculosesmiliairesetdes tuberculosesavec localisationextra-pulmonaireontété rapportés (voir rubrique4.4).Tumeurs
maligneset troubles lymphoprolifératifs:Lorsdesétudescliniquesavec infliximabdans lesquelles5780patientsontété traités,soit5494annéespatient,5casde lymphomeset26casde tumeursnon lymphomateusesontétédétectésversusaucun lymphomeet1 tumeurnon lymphomateusechez les1600patients
traitéspar leplacebo soit941annéespatients. Lorsdu suivià long terme sur5ansdesétudes cliniquesavec infliximab, soit6234annéespatients (3210patients),5 casde lymphomeset38 casde tumeursnon lymphomateusesontété reportés.D’août1998àaoût2005,1909 casde tumeursmalignes suspectées
ontété rapportésdepuis lacommercialisation, lesétudes cliniqueset lesobservatoires (321chezdespatientsatteintsde lamaladiedeCrohn,1302chezdespatientsatteintsdepolyarthrite rhumatoïdeet286chezdespatients traitéspourd’autres indicationsoudes indications inconnues).Parmi cespatients, il ya
eu 347 cas de lymphomes. Pendant cette période, l’exposition était estimée à 1 909 941 années patients depuis la première exposition (voir rubrique 4.4). Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d’une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d’actuels fumeurs soit d’ex-fumeurs, 157
patientsontété traitésparREMICADEàdesdoses similairesà cellesutiliséesdans lapolyarthrite rhumatoïdeet lamaladiedeCrohn.Neufde cespatientsontdéveloppédespathologiesmalignes, incluant1 lymphome. Laduréemédianede suiviétaitde0,8ans (incidence5,7% [95% IC2,65% -10,6%]. Ilaété
rapportéunepathologiemaligneparmi77patientsdugroupecontrôle (duréemédianedusuivi0,8ans ; incidence1,3% [95% IC0,03% -7,0%]).Lamajoritédes tumeursmalignessesontdéveloppéesdans lepoumonou lecerveauet lesvoiesaéro-digestivessupérieures.Depuis lacommercialisation,de rarescas
de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique et traités par Remicade, la majorité d’entre eux étant des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir rubrique 4.4). Insuffisance cardiaque: Dans une étude de phase II
évaluantRemicadedans l’insuffisancecardiaquecongestive (ICC),unemortalitéplusélevéedueà l’aggravationde l’insuffisancecardiaqueaétéconstatéechez lespatients traitésparRemicade,notammentchezceux traitéspar ladose laplusélevéede10mg/kg (c’est-à-diredeux fois ladosemaximale recomman-
dée).Dans cetteétude,150patientsatteintsd’ICCde classe III-IV selonNYHA (fractiond’éjection ventriculairegauche 35%)ontété traitéspar3perfusionsdeRemicadeà5mg/kg,10mg/kg,ouparduplacebopendantplusde6 semaines.A la38
ème
semaine,9des101patients traitésparRemicade (2à5mg/kg
et7à10mg/kg)sontdécédés,contre1sur49dans legroupeplacebo.Aucoursde lasurveillancepost-marketing,descasd’aggravationd’insuffisancecardiaqueontété rapportéschezdespatientssousRemicade,avecousans facteursde risque identifiables.Descas raresdenouvellesurvenued’insuffisancecardiaque
chezdespatientssansantécédentcardiovasculaireontégalementété rapportésaucoursdecettesurveillance.Certainsdecespatientsétaientâgésdemoinsde50ans.Atteinteshépato-biliaires:Lorsdesétudescliniques,desélévationsminimesoumodéréesdesALATetASATontétéobservéeschezdespatients
ayant reçuRemicade, sansprogression versuneatteintehépatique sévère.Desélévationsd’ALAT 5 x limitenormale supérieure (LNS)ontétéobservées (voir tableau2).Desélévationsd’aminotransférasesontétéobservées (ALATplusqueASAT) chezuneplusgrandeproportiondepatientsayant reçuRemicade
que ceux des groupes de contrôle, qu’ils aient été traités par Remicade en monothérapie ou en association avec d’autres agents immunosuppresseurs. La plupart des valeurs anormales d’aminotransférases étaient transitoires ; cependant, un petit nombre de patients ont connu des élévations plus prolongées. En
général, lespatientsquidéveloppaientdesélévationsdesALATetASATétaientasymptomatiques,et les valeursanormalesdiminuaientou revenaientà lanormalequ’ils continuaient le traitementparRemicade, l’arrêtaientouqu’on leur changeait leur traitement concomitant.Durant la surveillancedepuis la com-
mercialisation,de très rarescasde jaunisseetd’hépatites,dontcertainesayant lescaractéristiquesd’unehépatiteauto-immune,ontété rapportéschezdespatientssousRemicade (voir rubrique4.4).
PROPORTIONDEPATIENTSAVECUNEACTIVITÉDESALATAUGMENTÉELORSDESÉTUDESCLINIQUES
•Polyarthrite rhumatoïde
1
:
N
bre
depatients
3
:
placebo375
/
infliximab1087
-
Périodedesuivimédiane (sem)
4
:
placebo58,1/ infliximab58,3 -
3xLNS:
placebo3,2%
/
infliximab3,9%
-
5xLNS:
placebo0,8%
/
infliximab0,9%
- •MaladiedeCrohn
2
:
N
bre
depatients
3
:
placebo324
/
infliximab1034
-
Périodedesuivimédiane (sem)
4
:
placebo53,7/ infliximab54,0 -
3xLNS:
placebo2,2%
/
infliximab4,9%
-
5xLNS:
placebo0,0%
/
infliximab1,5%
- •MaladiedeCrohnpédiatrique:
N
bre
depatients
3
:
placeboN/A
/
infliximab139
-
Périodedesuivimédiane (sem)
4
:
placeboN/A/ infliximab53,0
-
3xLNS:
placeboN/A
/
infliximab4,4%
-
5xLNS:
placeboN/A
/
infliximab1,5%
- •Rectocolitehémorragique:
N
bre
depatients
3
:
placebo242
/
infliximab482
-
Périodedesuivimédiane (sem)
4
:
placebo30,1/ infliximab30,8 -
3xLNS:
placebo1,2%
/
infliximab2,5%
-
5xLNS:
placebo0,4%
/
infliximab0,6%
- •Spondylarthriteankylosante:
N
bre
depatients
3
:
placebo76
/
infliximab275
-
Périodedesuivimédiane (sem)
4
:
placebo24,1/ infliximab101,9 -
3xLNS:
placebo0,0%
/
infliximab9,5%
-
5xLNS:
placebo0,0%
/
infliximab3,6%
- •Rhumatismepsoriasique:
N
bre
depatients
3
:
placebo98
/
infliximab191
-
Périodedesuivimédiane (sem)
4
:
placebo18,1/ infliximab39,1 -
3xLNS:
placebo0,0%
/
infliximab6,8%
-
5xLNS:
placebo0,0%
/
infliximab2,1%
- •Psoriasisenplaques:
N
bre
depatients
3
:
placebo281
/
infliximab1175
-
Périodedesuivimédiane (sem)
4
:
placebo
16,1/ infliximab50,1 -
3xLNS:
placebo0,4%
/
infliximab7,7%
-
5xLNS:
placebo0,0%
/
infliximab3,4%.
1
Lespatients sousplaceboont reçuduméthotrexatealorsque lespatients sousRemicadeont reçuenmême tempsde l’infliximabetduméthotrexate.
2
Lespatients sousplacebodans les2étudesde
phase IIIdans lamaladiedeCrohn,ACCENT IetACCENT II,ont reçuunedose initialede5mg/kgd’infliximabaudébutde l’étude,puisont reçuduplacebodurant laphased’entretien. Lespatients randomisésdans legrouped’entretienparplaceboetpar la suite transférésdans legroupe infliximabontété inclus
dans legroupe infliximabpour l’analysedesALAT.Dans l’étudeSONICdephase IIIbmenéechez lespatientsatteintsde lamaladiedeCrohn, lespatientsdugroupeplaceboont reçu2,5mg/kg/jourd’azathioprinecomme traitementdecontrôleactifenplusdesperfusionsdeplacebod’infliximab.v
3
Nombredepatients
évaluéspour lesALAT.
4
Lapériodedesuivimédiane reposesur lenombredepatients traités.Anticorpsantinucléaires (AAN)/anticorpsanti-ADNdouble-brin (dbADN):Lorsdesétudescliniques,environ lamoitiédespatients traitéspar infliximabquiétaientAANnégatifsavant le traitement,ontdéveloppédesAAN
pendant l’étude,contreenvironuncinquièmedespatients traitésparplacebo.Desanticorpsanti-dbADNontétédétectéschezenviron17%despatients traitéspar infliximabcontre0%despatients traitésparplacebo.A ladernièreévaluation,57%despatients traitéspar infliximabsont restésanti-dbADNpositifs.
Les casde lupusetde syndromes type lupus restent cependantpeu fréquents. Informations supplémentaires concernantdespopulations spéciales.Sujetsâgés ( 65ans).Lorsdesétudes cliniquesdans lapolyarthrite rhumatoïde, l’incidencedes infectionsgravesétaitplus importante chez lespatientsde65anset
plus traitéspar infliximabplusmethotrexate (11,3%)quecellechez lespatientsdemoinsde65ans (4,6%).Chez lespatients traitésparmethotrexateseul, l’incidencedes infectionsgravesétaitde5,2%chez lespatientsde65ansetplus,comparéeà2,7%chez lespatientsdemoinsde65ans.Populationpédiatrique.
Chez lespatientsatteintsdepolyarthrite juvénile:Remicadeaétéétudié lorsd’uneétudecliniquechez120patients (moyenned’âge:4-17ans)atteintsd’arthrite juvénileactivemalgréun traitementparméthotrexate.Lespatientsont reçu3ou6mg/kgd’infliximabà raisonde3dosesd’induction (auxsemaines0,2,
6 ou aux semaines 14, 16, 20 respectivement) suivies d’un traitement d’entretien toutes les 8 semaines, en association avec le méthotrexate.
Réactions à la perfusion.
Des réactions à la perfusion sont survenues chez 35 % des patients atteints de polyarthrite juvénile ayant reçu 3 mg/kg d’infliximab comparé à
17,5%chez lespatientsayant reçu6mg/kg.Dans legroupeRemicade3mg/kg,4sur60patientsonteuune réactionsévèreà laperfusionet3patientsont rapportéunepossible réactionanaphylactique (dont2 faisaientpartiedes réactionssévèresà laperfusion).Dans legroupeRemicade6mg/kg,2des57patients
onteuune réaction sévèreà laperfusion,dontunapuavoirune réactionanaphylactique.
Immunogénicité.
Desanticorpsanti-infliximab se sontdéveloppés chez38%despatientsayant reçu3mg/kg comparéà12%despatientsayant reçu6mg/kg. Lesdosagesd’anticorpsétaientnotablementplusélevéspour
legroupe3mg/kgquepour legroupe6mg/kg.
Infections.
Des infectionssontsurvenueschez68% (41/60)desenfantsayant reçu3mg/kgpendant52semaines,65% (37/57)desenfantsayant reçude l’infliximabà6mg/kgpendant38semaineset47% (28/60)desenfantsayant reçuduplacebopendant14semaines.
Chez lespatientsatteintsdemaladiedeCrohn: Leseffets indésirables suivantsontété rapportésplus souvent chez lesenfantsatteintsdemaladiedeCrohndans l’étudeREACH (voir rubrique5.1)que chez lesadultesatteintsdemaladiedeCrohn:anémie (10,7%), sangdans les selles (9,7%), leucopénie (8,7%),
boufféevasomotrice (8,7%), infectionvirale (7,8%),neutropénie (6,8%), fractureosseuse (6,8%), infectionbactérienne (5,8%),et réactionsallergiquesdesvoies respiratoires (5,8%).D’autreseffetsspécifiquessontdiscutésci-dessous.
Réactions liéesà laperfusion.
Dans l’ensemble,dans l’étudeREACH,17,5%
despatients randomisésontprésenté1ouplusieurs réactionsà laperfusion. Iln’yapaseude réactionssévèresà laperfusion,et2sujetsdansREACHonteudes réactionsanaphylactiquesnonsévères.
Immunogénicité.
Desanticorpsanti-infliximabontétédétectéschez3 (2,9%)enfants.
Infections.
Dans l’étude
REACH,des infectionsontété rapportéeschez56,3%despatients randomisés traitéspar infliximab.Les infectionsontété rapportéesplussouventchez lespatientsquiont reçudesperfusions toutes les8semainespar rapportàceux les recevant toutes les12semaines (73,6%et38,0%, respectivement),alorsque
des infectionssévèresontété rapportéeschez3sujetsdans legroupede traitementd’entretien toutes les8semainesetchez4sujetsdans legroupede traitementd’entretien toutes les12semaines.Les infections lespluscouramment rapportéesontété les infectionsdesvoiesaériennes respiratoireshauteset les
pharyngites, et les infections sévères les plus couramment rapportées ont été des abcès. Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non sévères) ont été rapportés. Depuis la commercialisation des effets indésirables spontanés sévères avec l’infliximab chez les enfants ont inclus des tumeurs
malignes comprenantdes lymphomesThépatospléniques,desanomalies transitoiresdesenzymeshépatiques,des syndromes type lupus,etdesauto-anticorpspositifs (voir rubriques4.4et4.8).
7.TITULAIREDEL’AUTORISATIONDEMISESURLEMARCHE
JanssenBiologicsB.V. -Einsteinweg101 -2333CB
Leiden -Pays-Bas
8.NUMEROSD’AUTORISATIONDEMISESURLEMARCHE
EU/1/99/116/001 -EU/1/99/116/002 -EU/1/99/116/003 -EU/1/99/116/004.EU/1/99/116/005
9.DATEDEPREMIEREAUTORISATION/DERENOUVELLEMENTDEL’AUTORISATION
Datede lapremièreautorisation:13août
1999.Datedudernier renouvellement:2 juillet2009.
10.DATEDEMISEAJOURDUTEXTE
06/2011.Des informationsdétaillées sur cemédicament sontdisponibles sur le site internetde l’Agenceeuropéennedumédicamenthttp://www.ema.europa.eu -Délivrance:médicament surprescriptionmédicale.
1...,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33 35,36,37,38,39,40,41,42,43,...44